Пара целевых методов лечения, проведенных до и после операции для меланомы, вызвала, по меньшей мере, шестикратное увеличение времени до рецидива по сравнению со стандартной хирургией для пациентов с третьей стадией меланомы. Пациенты, у которых не было признаков заболевания при операции после комбинированного лечения, не прогрессировали до метастазов.
Ранние результаты исследования, сравнивающего хирургию с до- и послеоперационным лечением меланомы с ингибитором BRAF dabrafenib и ингибитором MEK trametinib, были настолько поразительно позитивны, что провели новое рандомизированное исследование.
«Эти результаты обнадеживают для пациентов с хирургически резектируемой 3-ей стадией меланомы, которые сталкиваются с высокой частотой рецидивов и прогрессированием к метастатическим заболеваниям», - сказал ведущий автор Родабе Амария, доктор медицины, доцент меланомной медицинской онкологии. «Наше исследование доказательной концепции решительно поддерживает дальнейшую оценку неоадъювантной терапии для этой группы высокого риска, которая имеет пятилетнюю выживаемость менее 50 процентов».
Целевая комбинация одобрена Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США для лечения метастатической меланомы стадии 4, которая имеет мутацию BRAFV600. Исследователи предположили, что такое комбинированное лечение может помочь и пациентам с 3-ей стадией болезни с мутацией BRAF.
Пробная версия, запущенная с помощью программы Moon Shots.
В октябре 2014 года инициированное исследователем клиническое испытание было начато, чтобы ускорить совершенствование лечения и профилактики рака. Это было первое перспективное рандомизированное неоадъювантное клиническое исследование для меланомы стадии 3.
Его суть заключалась в том, чтобы зарегистрировать 84 пациента, рандомизированных для проведения первой операции, или до восьми недель целенаправленной комбинации с последующей хирургией и еще 44 недель комбинированного лечения. Промежуточный анализ данных произошел после лечения 21 пациента.
При медианном времени наблюдения 18,6 месяца:
У всех семи пациентов, получавших стандартное лечение, были прогрессирование заболевания, среднее время до прогрессирования - 2,9 месяца. Из 14 рандомизированных для неоадъювантной комбинации, четыре прогрессировали, со средним временем до прогрессирования 19,7 месяцев.
Из семи пациентов, получивших патологический полный ответ после предоперационной терапии, ни у кого не наблюдалось отдаленного рецидива болезни. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп.
Большинство меланомы обнаруживается на ранних стадиях и успешно лечится хирургическим вмешательством, но около 15 процентов пациентов продвигаются к третьей стадии, когда заболевание распространилось на лимфатические узлы.
Важность патологического полного ответа
По словам Амарии, достижение полного патологического ответа (pCR) - никаких доказательств существования рака, обнаруженного при хирургическом вмешательстве, - это мощный показатель успеха лечения. Двенадцать пациентов в неоадъювантной группе приступили к операции, с семью достижениями pCR. Только один рецидив, с небольшой опухолью в той же области, где располагалась первая. Три пациента, которые достигли частичного патологического ответа, рецидивировали со всеми развивающимися метастазами в мозг, общим риском в BRAF-положительном заболевании.
«По мере накопления большего количества данных мы можем дополнительно изучить важность патологического полного ответа», - сказал Уорго. «Если мы сможем доказать, что патологический полный ответ важен для достижения превосходных результатов, то следующим шагом будет спросить «что вы можете сделать, чтобы добиться pCR?».
Биопсия и образцы крови, взятые в ходе исследования, позволили команде начать решать эти проблемы.
Пациенты, которые не достигли pCR, имели опухоли с высоким уровнем фосфорилированного ERK, стимулирующего рост белка в пути MEK, до начала комбинированного лечения.
Исследования показали доказательство иммунного ответа при успешном лечении ингибиторами BRAF, хотя эти препараты не являются явно иммунотерапией. Команда обнаружила проникновение опухолей CD8-положительными Т-клетками у пациентов pCR, но свидетельствует об истощении Т-клеток в опухолях пациентов, которые не достигли pCR. Два белка контрольной точки, которые препятствовали иммунному ответу, TIM3 и LAG3, были обнаружены в изобилии на Т-клетках у этих пациентов.
Целая последовательность секвенирования не выявила существенных различий в изменениях мутационной нагрузки или количества копий на исходном уровне между респондентами и не ответившими. Тем не менее, те, кто не достиг ППК, часто знали генетические аберрации, которые вызывают резистентность к комбинации.
Эти различия обеспечивают пути для более крупных дополнительных исследований и указывают на возможные подходы к комбинированной терапии. Поскольку первоначальное исследование было остановлено, 11 пациентов были зарегистрированы в неоадъювантном изучении.
Токсичность комбинации была в первую очередь побочным эффектом 1 и 2 степени, ожидаемым при применении дабрафениба и траметиниба, чаще всего озноб, головная боль и лихорадка.
Тем, кто находится в хирургическом отделении, были предложены различные адъювантные (послеоперационные) методы лечения, включая интерферон-альфа, контрольно-пропускной блок-препарат ipilimumab, биохимиотерапию или наблюдение. По словам Амарии, существующая адъювантная терапия во время зачисления в исследование имела чрезвычайно низкие показатели ответа и резкие побочные эффекты. Только один пациент решил провести послеоперационную терапию в этой группе.
Целевая комбинация и препараты - ингибиторы контрольной точки показали перспективы как адъювантная терапия в недавних клинических испытаниях.
Исследователи MD Anderson разработали международный консорциум неоадъювантной меланомы для разработки более крупных клинических испытаний, необходимых для дальнейшего изучения этого подхода.
Источник: Lancet Oncology
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий