Ингибитор фермента в сочетании с химиотерапией замедляет рост глиобластомы

Исследование изучало возможность использовать новую комбинацию препаратов химиотерапии в лечении глиобластомы.

В экспериментах на животных глиобластома человека значительно регрессировала при лечении комбинацией экспериментального ингибитора ферментов и темозоломида используемого в химиотерапии.

Регрессия, наблюдаемая в этой комбинированной терапии темозоломидом и ингибитором SLC-0111, которая нацелена на фермент карбоангидразу 9 или CA9, была больше, чем если применять только SLC-0111 или только темозоломида, говорит руководитель исследования Анита Хьелмеланд, доцент кафедры клеточной, развивающей и интегративной биологии в Университете Алабамы в Бирмингеме.

«Наши эксперименты убедительно свидетельствуют о том, что стратегия нацеливания на карбоангидразу, которая увеличивается в глиобластоме, CA9, улучшит эффективность темозоломида», - сказал Хьелмеланд. «Мы считаем, что сочетание лекарств может улучшить результаты терапиимы, чувствительной к химиотерапии».

Глиобластома является наиболее распространенной первичной опухолью головного мозга, наблюдаемой у взрослых. Половина опухолей рецидивирует после менее семи месяцев после прохождения стандартного лечения опухоли мозга - операции, темозоломида и радиации. Средняя выживаемость после диагностики этого смертельного рака составляет от 12 до 14 месяцев. Таким образом, срочно необходимы новые подходы к терапии.

Твердые опухоли, такие как глиобластома, создают микросреды внутри и вокруг себя. Общим условием является гипоксия, нехватка кислорода, поскольку опухолевые клетки попадают в кровь. Они вырабатывают энергию через гликолиз, метод метаболизма, который не требует кислорода. Гликолиз, в свою очередь, изменяет кислотно-щелочной баланс в опухоли - внеклеточное пространство становится более кислым, а интерференция опухолевых клеток становится более щелочной, адаптируя к этому изменению.

Перед лицом этой гипоксии и кислотного стресса опухолевые клетки перепроизводят CA9, мембранный фермент, который превращает углекислый газ и воду в бикарбонат и протоны. Эта реакция способствует поддержанию измененного кислотно-щелочного баланса в микроокружении опухоли.

Таким образом, CA9 является возможной терапевтической мишенью, а ингибитор SLC-0111 проявляет более чем 100-кратную специфичность против CA9 по сравнению с двумя другими формами ангидридов углекислого газа, CA1 или CA2. Кроме того, сотрудники по этому проекту ранее показали, что SLC-0111 демонстрирует эффективность против ксенотрансплантатов рака молочной железы у животных. SLC-0111 был протестирован в клинических испытаниях фазы I, спонсируемых Welichem Biotech Inc. в Канаде для пациентов с передовыми твердыми опухолями.

Исследовательская группа изучила клетки глиомы в клеточной культуре, которые были получены из агрессивной педиатрической первичной глиобластомы и из рецидивирующей опухоли взрослого пациента. Они изучали опухоль у мышей с использованием рецидивирующей глиобластомы у взрослых.

Одной из причин рецидива глиобластомы является терапевтически устойчивая субпопуляция клеток глиомы, известных как клетки, инициирующие опухоль мозга. Цель ученых состояла в том, чтобы посмотреть на эффект от комбинированной терапии на множество клеток глиобластомы.

Исследователи обнаружили, что комбинированное лечение темозоломидом и SLC-0111 в экспериментах по клеточной культуре:

• снижает клеточный рост глиобластомы.
• индуцированная остановка клеточного цикла клеточного деления путем создания разрывов в ДНК.
• сдвиг метаболизма опухоли и внутриклеточного кислотно-щелочного баланса путем уменьшения метаболических интермедиатов.
• ингибированное обогащение клеток, инициирующих опухоль головного мозга.

«Клинические испытания глиобластомы часто начинаются с пациентов с рецидивом опухоли, и мы продемонстрировали эффективность для SLC-0111 с темозоломидом в рецидивирующей глиобластоме», - пишут исследователи. «Поэтому наши данные настоятельно свидетельствуют о трансляционном потенциале SLC-0111 для лечения опухоли мозга».

Источник: medicalxpress.com/news/2018-01-enzyme-inhibitor-combined-chemotherapy-glioblastoma.html