Исследователи определили путь макрофагов для развития глиобластомы

Как сообщают исследователи из Онкологического центра Университета штата Техас, распространенный генетический дефицит позволяет глиобластоме передавать молекулярное сообщение не тому типу иммунных клеток, активируя макрофаги, которые защищают опухоль головного мозга вместо того, чтобы атаковать ее.

Работа команды над мышиной моделью глиобластомы, в которой отсутствует функциональный ген-супрессор рака PTEN, указывает на новые потенциальные мишени для лечения наиболее распространенной опухоли головного мозга. Около трети всех глиобластом имеют дефицит PTEN. Медиана выживаемости при глиобластоме составляет от 12 до 15 месяцев, и только 5 процентов пациентов выживают в течение пяти лет.

«Мы определили симбиотическую цепь, которая активируется при глиобластоме с дефицитом PTEN. Она влияет на взаимоотношения между раковой клеткой и макрофагами, которые входят в микроокружение опухоли и обеспечивают ее рост», - говорят исследователи.

Макрофаги поглощают и переваривают микробы и выделяют цитокины, которые влияют на другие клетки. В форме М1 они активно помогают иммунному ответу и ингибируют рост опухоли. В М2 они находятся в режиме восстановления, что может способствовать росту и прогрессированию рака.

Исследователи решили найти общие мутации в глиобластоме, связанные с иммунными изменениями в микроокружении опухоли.

Они не только определили путь, по которому макрофаги превращаются в глиобластому, но также определили фактор роста, секретируемый макрофагами, который, в свою очередь, защищает раковые клетки от запрограммированной гибели клеток и стимулирует рост новых кровеносных сосудов.

В серии экспериментов исследователи показали:

• При выключенном PTEN активируется ген YAP1, транскрипционный фактор, который увеличивает экспрессию гена LOX, который привлекает макрофаги;
• LOX соединяется с макрофагами, стимулируя их миграцию в микроокружение опухоли;
• Макрофаги непосредственно помогают клеткам глиомы, секретируя фактор роста SPP1, который увеличивает выживаемость раковых клеток и образование кровеносных сосудов для защиты опухолей.

Команда разработала модели глиобластомы мыши, которые имели высокую экспрессию маркеров LOX, YAP1 и макрофагов. Ингибирование LOX в четырех PTEN-дефицитных моделях мышей с глиобластомой увеличивало выживаемость во всех моделях.

Блокирование LOX не оказывало влияния на пролиферацию клеток глиомы, но увеличивало запрограммированную гибель раковых клеток и уменьшало образование кровеносных сосудов, поддерживающих опухоль.

В качестве первой проверки возможного влияния результатов исследования на людей, команда проанализировала 489 образцов глиобластомы человека из Атласа генома рака.

Путем группирования случаев по группам с высоким содержанием макрофагов (201), средним уровнем макрофагов (153) и низким уровнем макрофагов (135), а также анализом связанных с опухолью макрофагов по сравнению с моноцитами, полученными из крови, на моделях мышей и пациентов с глиобластомой, они определили гены, связанные с макрофагами пациентов. Среди них SPP1 был геном с наибольшим увеличением экспрессии.

В группе с высоким уровнем макрофагов наблюдались более частые мутации PTEN, более высокая экспрессия YAP1 и LOX и более низкая выживаемость, чем у пациентов в кластере с низким уровнем макрофагов. Исследователи планируют разработать лекарственные средства для поражения LOX и SPP1.

Результаты на мышах достаточно убедительны, и соответствующие исследования глиобластомы у человека дают дополнительную уверенность, чтобы продолжить тестирование этого подхода в клинических условиях.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/06/190610113423.htm