Как мутация делает хорошие клетки злокачественными при раке простаты

В более чем половине всех опухолей предстательной железы два гена - один для транскрипционного фактора, называемый ERG, другой - ген, вызванный тестостероном, называемый TMPRSS2 - сливаются вместе, что приводит к избыточной экспрессии ERG. Белок TMPRSS2-ERG делает клетки предстательной железы злокачественными, но точно, как это делается, и что можно сделать, чтобы этого избежать, ученым не ясно.

В статье, опубликованной в Molecular Cell, исследовательская группа под руководством Габриэля Сандовала, Джона Пулиса, члена Института широкого профиля Уильяма Хана и члена института и содиректора программы Epigenomics Cigall Kadoch показала, что слитый белок участвует в акте молекулярного пиратства, набирая клеточную машину, называемую комплексом BAF, чтобы помочь ей загружать программу экспрессии генов, которая в противном случае была бы тихой в нормальных клетках предстательной железы. Это, как они обнаружили, способствует превращению клеток простаты в раковые клетки и может предоставить новую возможность для развития рака предстательной железы.

Транскрипционные факторы, такие как ERG, выполняют множество задач, которые помогают клетке выразить правильные гены в нужное время. Клетки обычно довольно разборчивы, какие факторы транскрипции они используют, выражая определенные только в определенное время в процессе их развития и роста. Нормальные клетки предстательной железы, например, не производят и не используют ERG, но слияние генов TMPRSS2-ERG толкает их на это.

Чтобы понять последствия этой деятельности, команда присоединилась к нескольким сотрудникам, в том числе к участникам программы Broad's Cancer Program и Proteomics Platform, чтобы выяснить, какие белки являются партнерами с фазируемым фактором ERG в клетках рака предстательной железы.

В результате получилось несколько членов BAF - комплекса белков, которые работают вместе, чтобы открыть плотно упакованную ДНК для транскрипции. Используя смесь клеточной линии и органоидных моделей рака предстательной железы, команда обнаружила, что сверхэкспрессированный белок TMPRSS2-ERG перенацеливает комплексы BAF, заставляя их открывать области ДНК клеток предстательной железы, иначе они бы не включали нормально неактивные гены и заставляя клетки превращаться в раковые.

Группа также отметила, что ERG полагается на комплексы BAF для выполнения своей грязной работы; в своих экспериментах подавление членов BAF прекращало программу генов, активируемую TMPRSS2-ERG. Препарат, который мешает взаимодействию BAF и TMPRSS2-ERG, по их мнению, может изменить экспрессию гена рака предстательной железы мощным терапевтическим путем.

Это не первый случай захвата комплекса BAF, с которым столкнулась лаборатория Kadoch. Ранее они сообщали, что еще один слитый белок, называемый SS18-SSX, аналогично командует комплексам BAF в редком раке, называемом синовиальной саркой, и что слитый белок EWS-FLI1 перенацеляет BAF-комплексы в другой опухоли, называемой саркомой Юинга.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-prostate-cancer-common-mutation-good.html