Известно, что рак включает в себя неконтролируемый рост клеток и что сигнальный путь, который регулирует размер органа, известный как Hippo, также участвует в раке. Кроме того, известно, что не последнюю роль в развитии рака играет белок YAP, который управляет многими видами опухолей. Теперь исследователи из Бостонской детской больницы решили постоянную проблему: как применить эти знания в лечении. В исследовании, опубликованном 16 ноября в Nature Communications, они показывают, что YAP действует в основном через NUAK2.
«Сигнальный путь Hippo, и особенно белок YAP, было трудно ориентировать на лекарства», - говорит старший научный сотрудник Фернандо Камарго, доктор философии, программы Boston Children's Stem Cell Research. «Это первая демонстрация «лекарственной» молекулы, которая может быть нацелена на опухоли любого типа, вызванные YAP».
Хотя исследование связано с раком печени, результаты могут быть важны для многих случаев рака молочной железы, вызванных YAP, карциномы головы и шеи, рака поджелудочной железы, рака яичников и плоскоклеточного рака кожи, добавляет Камарго. Команда надеется проверить это в будущих исследованиях.
Поиск цели лекарственного рака
YAP - это фактор транскрипции, тип цели, который считается «негибким», поскольку факторы транскрипции не имеют структурных особенностей, которые позволяют лекарственному средству связываться с ними. Но YAP, в свою очередь, регулирует деятельность многих других генов, а Вэй-Цзянь Юань, доктор философии, в лаборатории Камарго, направленной на выявление этих генов, в надежде найти что-то еще для достижения цели.
Используя клеточные линии рака печени человека и мышиную модель рака печени, Юань объединила несколько анализов к нулю в отношении того, что влияет на нижестоящие гены YAP. Она нашла 14, затем сузила поиск к киназам, ферментам, которые особенно чувствительны к препаратам. И нашла только один: NUAK2.
Дальнейшие эксперименты показали, что NUAK2 (также известный как неферментирующая сахароза [SNF1] -подобная киназа или SNARK) имеет решающее значение для YAP-стимулированного роста в линиях раковых клеток человека и для пролиферации рака у мышей.
Наконец, они показали, что маломолекулярное соединение, которое инактивирует NUAK2, сильно ограничивает пролиферацию раковых клеток, управляемых YAP, и приводит к увеличению печени.
Таргетинг на NUAK2 имеет дополнительное преимущество, говорит Камарго, который также связан с Детским раком Dana-Farber / Boston Cancer and Blood Disorders Center. «Он возвращается обратно, чтобы активировать сам YAP, поэтому ингибирование NUAK2 дополнительно снижает активность YAP».
Планы на будущее
Юань и ее коллеги теперь надеются расширить свои выводы.
«Мы знаем, что ингибирование NUAK2 работает при раке печени. Теперь нам нужно выяснить, играет ли тот же механизм в других видах рака», - говорит Камарго.
Они также планируют модифицировать свою небольшую молекулу, первоначально синтезированную в лаборатории Nathanael Gray, Ph.D., в Институте рака Дана-Фарбера.
«Мы хотим видеть, можем ли мы сделать состав более избирательным, - говорит Юань, первый автор статьи. «У этого есть другие неспецифические цели, поэтому нам нужно изменить его, чтобы сделать его пригодным для использования».
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-11-druggable-cancer-pathway-size.html
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий