Почти сто лет ученые следили за странным поведением раковых клеток, известным как эффект Варбурга. Он заключается в том, что раковые клетки выбирают менее эффективный путь для производства энергии. В то время как нормальные клетки используют аэробный гликолиз для продуцирования 36 энергоемких молекул аденозинтрифосфата (АТФ) при помощи глюкозы, большинство раковых клеток, несмотря на наличие кислорода, переключаются на анаэробный гликолиз, при котором вырабатывается только два АТФ.
Этот процесс зависит от класса ферментов, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), причем наиболее важным «игроком» является лактатдегидрогеназа А (ЛДГА). Ингибирование ЛДГА может остановить генерирование энергии раковыми клетками, необходимое для роста и выживания опухоли, но мало известно о том, насколько эффективным оно может быть, в основном из-за отсутствия фармакологических ингибиторов.
Используя генетические и фармакологические средства, ученые из Медицинского исследовательского института Sanford Burnham Prebys обнаружили, что блокирование ЛДГА оказывает ограниченное воздействие на клетки меланомы, поскольку они способны перенаправлять производство энергии. Результаты исследования идентифицировали альтернативный путь роста, вызванный молекулой ATF4 и раскрывающий новые потенциальные мишени для развития лекарств. Исследование было опубликовано в журнале «EMBO».
«Мы решили исследовать, что на самом деле происходит с клетками меланомы при ингибировании ЛДГА, - отметили ученые. – Мы идентифицировали сигнальный путь ATF4, который побуждает раковые клетки меланомы собирать незаменимые аминокислоты, необходимые для поддержания роста и выживаемости опухоли в ответ на ингибирование ЛДГА. Мы считаем, что таргетинг этого пути в сочетании с лекарственными препаратами, нацеленными на ЛДГА, может стать перспективным методом лечения меланомы».
Ежегодно более 9 000 американцев умирают от меланомы, рака кожи. За последнее десятилетие персонализированные методы лечения, нацеленные на измененные белки BRAF и MEK, которые характерны для более 50% людей с меланомой, повысили выживаемость пациентов. Но раковые клетки могут адаптироваться к терапии, вызвав рецидив заболевания после ремиссии.
«Устойчивость к лекарствам у пациентов развивается очень быстро - всего через несколько месяцев после начала лечения, что создает потребность в новых лекарственных «мишенях» и терапевтических подходах» – сообщили исследователи.
От АТФ до аминокислот
При блокировке ЛДГА ученые зафиксировали несколько изменений в клетках меланомы. Эти клетки переключились с АТФ-генерации аэробным гликолизом на употребление глутамина – аминокислоты. Авторы исследования обнаружили, что ATF4 управлял этим процессом, стимулируя большее поглощение аминокислот клетками. Повышение количества аминокислот активировало главный регулятор роста mTORC1, что позволило раковым клеткам расти. Блокирование как LDHA, так и mTORC1 остановило рост клеток, что указывает на терапевтический потенциал таргетинга этого пути. Ученые также идентифицировали дополнительные «мишени», такие как метаболизм глютамина и передачу сигналов MAPK, для таргетинга которых уже созданы фармакологические ингибиторы.
«Когда мы исследовали образцы опухолей, полученные у пациентов с лекарственно-резистентной меланомой, мы обнаружили поразительно похожие результаты. В раковых тканях усилилась метаболическая передача сигналов, связанная с ATF4. Это указывает на то, что раковые клетки используют один и тот же путь выживания, поддерживаемый ATF4, чтобы продолжать расти».
«Наше исследование проливает свет на эффект Варбурга, помогая понять, почему раковые клетки предпочитают неэффективный путь для стимулирования своего роста. Мы предполагаем, что раковые клетки сильно нуждаются в аминокислотах, в отличие от АТФ. Возможно, эти быстро растущие клетки считают эффект Варбурга более эффективным для сбора строительных белковых блоков» - отметили иследователи.
Результаты новой работы помогают понять, как ограничение доступа к аминокислотам влияет на раковые клетки на молекулярном уровне. Новые данные могут помочь выявить «слабые места» раковых клеток и потенциальные терапевтические мишени.
Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-09-year-old-cancer-mystery.html
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий