Новое открытие может помочь в создании противоопухолевых лекарств

Ученые из Университета Линчёпинга в Швеции и Онкологического центра принцессы Маргарет в Торонто, впервые увидели, как белок MYC, играющий главную роль в развитии рака, связывается с ключевым белком и контролирует важные функции в клетках. Результаты их исследования были опубликованы в журнале «Nature Structural and Molecular Biology». Новое открытие в долгосрочной перспективе может помочь в разработке новых лекарств, способных нарушить функцию MYC в опухолевых клетках.

Белок MYC регулирует множество важных функций в здоровых клетках, но он часто проявляет избыточную активность в агрессивных типах опухолей, где его функции можно сравнить функциями педали акселератора, которая застряла. Механизмы, с помощью которых MYC функционирует в клетке, в основном неизвестны. Поэтому ученые, проводившие исследование, хотели выяснить, как фактор транскрипции MYC взаимодействует с другим белком, TATA-связывающим белком (сокращенно «TBP»). TBP функционирует в качестве пусковой кнопки для экспрессии многих генов в клетке.

MYC был неуловим для структурных биологов. Он известен как «неупорядоченный» белок, который динамично перемещается между различными структурами. MYC может связывать более 300 различных белков в клетке. Ключом к тому, что MYC может так быстро взаимодействовать со многими другими белками, является его адаптивность и способность быстро менять структуру.

Около 70% белков, участвующих в развитии рака, являются неупорядоченными белками. Если ученые смогут нарушить функцию этих белков в опухолевых клетках, у них могут появиться новые способы лечения рака. Однако для начала нужно понять, как они функционируют. Одна из проблем, стоящих перед исследователями, заключается в том, что они должны найти состояния, в которых белок. Около 70% белков, участвующих в развитии рака, являются неупорядоченными белками достаточно стабилен. Это необходимо для исследования его структуры на атомном уровне. В текущем исследовании им удалось запечатлеть мгновенное изображение MYC, связанного с седловидным белком TBP, и изучить белковый комплекс при помощи кристаллографии и ядерного магнитного резонанса.

Ученые обнаружили, как MYC связывает стороны «седла» TBP».

Затем они решили выяснить, сыграла ли найденная ими структура в биологической функции белка. Ученые создали мутации MYC, в которых были удалены различные особенности места связывания, и исследовали, как это повлияло на функцию белка, рост и выживание клеток.

Они продемонстрировали, что обнаруженные места связывания влияют на активность MYC, а также рост и пролиферацию клеток. Нарушение взаимодействия между MYC и TBP резко снижает способность клеток выживать.

Ученым пока не удалось непосредственно изобразить динамическое место связывания, которое обладает наибольшей биологической функцией при атомном разрешении. По этой причине они объединили данные из разных методов и провели сложные вычисления, чтобы смоделировать взаимодействие между двумя белками. Они использовали ИИ для определения структуры, которая лучше всего согласуется с наблюдаемыми данными и таким образом идентифицировали ранее неизвестное место связывания. Исследователи полагают, что MYC помогает увеличить экспрессию генов, упрощая размещение TBP в правильном месте на ДНК.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191104112819.htm