Новый подход в лечении рака с дефицитом p53

Основная черта раковых клеток - способность адаптироваться к стрессовым ситуациям, например, дефициту полезных веществ. Быстрорастущие опухолевые клетки должны бороться за постоянно уменьшающийся запас нутриентов, чтобы выжить и пролиферировать. Таргетинг этих адаптивных механизмов может стать эффективным подходом в лечении рака.

Ученые из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернхэма недавно обнаружили альтернативный метаболический путь, который может использоваться раковыми клетками для выживания. Согласно результатам их работы, опубликованным в журнале «Molecular Cell», два белка из семейства ферментов PI5P4K (PI5P4Kα и PI5P4Kβ) играют ключевую роль в аутофагии – процессе, который обеспечивает голодающие клетки питательными веществами. По мнению исследователей, таргетинг этих белков для нарушения аутофагии в раковых клетках представляет собой захватывающую терапевтическую стратегию, способную помочь в лечении рака и снизить токсичность.

Стресс и выживание

Клетки, лишенные нутриентов, могут поддерживать достаточный уровень энергии за счет уничтожения или утилизации ненужных или дисфункциональных клеточных компонентов. Этот механизм выживания, известный как аутофагия, играет ключевую роль в различных процессах (например, в развитии организма и старении). Он часто нарушается при таких заболеваниях, как нейродегенеративные расстройства, миопатия скелетных мышц, заболевания сердца и печени, рак.

Во время аутофагии клеточные компоненты, такие как аномальные молекулы или поврежденные органеллы, секвестируются в везикулах (аутофагосомах). Эти везикулы сливаются с органеллами (лизосомами), которые содержат ферменты, разрушающие молекулы. Хотя жесткий контроль аутофагии является ключом к выживанию, ученым недостаточно известно о сигнальных молекулах, регулирующих этот важный процесс.

В новом исследовании ученые обнаружили, что семейство ферментов PI5P4K , чьи биологические функции ранее были неизвестны, играют ключевую роль в процессе аутофагии при метаболическом стрессе. Удаление генов, кодирующий ферменты Pip4k2a и Pip4k2b в этом пути, в печени мышей вызвало аккумуляцию липоидных телец и аутофагических везикул во время голодания. Аналогичные изменения наблюдались и у червей, испытывающих нехватку нутриентов, у которых отсутствовал PI5P4K.

Дополнительные испытания показали, что вызвало эти нарушения аутофагии. Голодающие клетки, лишенные Pip4k2a, Pip4k2b, и опухолевый супрессор p53 продемонстрировали, что аутофагосомы не могут сливаться с лизосомами. Это уменьшило подачу питательных веществ, таких как глутатион и аминокислоты, в дополнение к ключевым клеточным метаболитам, включая Acetyl-CoA. «Таким образом мы обнаружили путь, который усиливает способность многоклеточных организмов переваривать липиды и выживать в периоды лишения нутриентов» - отметили ученые.

Голодающие опухоли

В исследовании, опубликованном в журнале «Cell» в 2013 году, эти же ученые обнаружили, что многие типы рака молочной железы экспрессируют высокие уровни PI5P4Kα и PI5P4Kβ. Они также продемонстрировали, что эти ферменты играют важную роль в росте раковых клеток молочной железы с дефицитом p53. Более того, дефицит Pip4k2a и Pip4k2b резко уменьшал образование опухолей и повышает выживаемость у мышей с нехваткой p53. Но в то время было неясно, как ферменты PI5P4K влияет на рост опухолевых клеток.

Новое исследование показало, что эти ферменты усиливают способность раковых клеток адаптироваться к дефициту нутриентов, часто наблюдаемом в микроокружении опухоли. Они выяснили, что ингибиторы PI5P4K могут эффективно лечить раковые опухоли с мутациями в p53, препятствуя аутофагии.

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-05-approach-starve-p53-deficient-tumors.html