Расшифровка неуязвимости рака поджелудочной железы

Две известные генные мутации индуцируют пути, которые усиливают способность рака поджелудочной железы проникать в ткани и обходить иммунную систему. Исследователи сообщают о молекулярных деталях этого процесса, предоставляя информацию о мишенях для иммунотерапии.

Мутации в генах KRAS и TP53 тесно связаны с аденокарциномой протоков поджелудочной железы, которая является наиболее распространенным типом рака поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы часто уже злокачественен при диагностике, что делает его пятилетнюю выживаемость чрезвычайно низкой - менее десяти процентов. Таким образом, понимание того, как он развивается на молекулярном уровне, может помочь в разработке противораковых лекарств.

Хисатака Сабе из Университета Хоккайдо и его коллеги из Японии провели тесты на раковых клетках человека и на мышиной модели заболевания для изучения роли мутаций гена KRAS и TP53 в аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Исследование было опубликовано в журнале «Известия Национальной академии наук» (PNAS).

Они обнаружили, что мутации в KRAS увеличивают выработку двух белков, называемых ARF6 и AMAP1, которые, как они ранее обнаружили, представляют собой сигнальный путь, участвующий в инвазии и злокачественном образовании раковых клеток.

Также было обнаружено, что мутации в гене TP53 способствуют активации ARF6, в дополнение к тому, что метаболический путь, называемый мевалонатным путем, переходит в перегрузку. Этот путь известен своей ролью в усилении инвазивности некоторых видов рака.

Дальнейшие исследования пути ARF6-AMAP1 показали, что он участвует в стимулировании экспрессии на клеточной поверхности белка иммунной контрольной точки, называемой PD-L1, в раковых клетках, в дополнение к усилению его рециркуляции в клетке. Экспрессия PD-L1 на раковых клетках помогает им скрыться от иммунной системы, избегая атак. Мутированные гены KRAS и TP53 и чрезмерная активация мевалонатного пути играли решающую роль в возможной экспрессии на клеточной поверхности и рециркуляции PD-L1.

«Мы обнаружили, что две хорошо известные мутации, вызывающие рак поджелудочной железы, могут стимулировать как инвазию в другие ткани, так и уклонение от иммунной системы путем стимулирования пути ARF6. Это означает, что злокачественные новообразования могут развиваться параллельно с онкогенезом, что затрудняет обнаружение раковых клеток на ранней стадии», говорит Хисатака Сабе. «Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить степень участия PD-L1 в уклонении от иммунитета. Также необходимо изучить, могут ли препараты, нацеленные на PD-L1 и ARF6, сделать клетки рака поджелудочной железы более восприимчивыми к атакам со стороны иммунной системы».

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190805153719.htm