Белок-супрессор опухоли ARID1A необходим для поддержания когерентности теломер и правильной сегрегации хромосом после репликации ДНК. Это открытие, о котором сообщают исследователи Wistar из Nature Communications, указывает на то, что ARID1A-мутированные клетки подвергаются грубым геномным изменениям, которые несовместимы с выживанием, и объясняет отсутствие геномной нестабильности, характерной для ARID1A-мутированных раков.
Ген ARID1A является одним из наиболее часто мутирующих генов при раке человека, с частотой мутаций, достигающей 60% при прозрачной клетке яичника, заболевании, известном своей слабой реакцией на химиотерапию. ARID1A выполняет фундаментальные функции подавления опухоли, потеря которых способствует развитию рака.
«Хотя известно, что ARID1A выступает в роли защитника целостности генома, типы рака с высокой частотой мутаций ARID1A обычно не связаны с нестабильностью генома, что измеряется изменениями в количестве копий генов», - сказал Руганг Чжан, доктор философии, заместитель директора Онкологического центра Института Вистар, профессор и руководитель совместной программы по экспрессии и регуляции генов, а также ведущий автор нового исследования.
Чжан и его коллеги показали, что ARID1A необходим для когезии теломер, так как он контролирует экспрессию STAG1, компонента комплекса белка cohesin. Фактически, абляция функции ARID1A in vitro приводит к подавлению STAG1 и, следовательно, дефектам теломер и хромосомным изменениям во время деления клеток.
Важно отметить, что клетки с инактивированным ARID1A показали сниженную способность образовывать колонии в анализе, который используется в качестве меры выживания раковых клеток во время деления клеток, что указывает на то, что хромосомные дефекты, возникающие в отсутствие ARID1A, не совместимы с выживанием клеток.
«Мы определили процесс отбора, который обогащает раковые клетки, которым не хватает геномной нестабильности», - сказал Чжан. «Это может объяснить очевидный парадокс сохраненной геномной стабильности при ARID1A-мутированном раке».
«Интересно, что инактивация ARID1A коррелирует с плохой реакцией на химиотерапию, нацеленную на деление клеток, такую как паклитаксел», - сказал Бо Чжао, доктор философии, первый автор исследования и постдокторский исследователь в лаборатории Чжан. «Наши результаты могут частично объяснить, почему прозрачный рак яичников обычно плохо реагирует на этот класс химиотерапии».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190906090553.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий