Секреты терапии химерных антигенов-рецепторов CAR

Рак остается второй причиной смерти в Соединенных Штатах. Согласно данным Национального института рака, в этом году будет диагностировано около 1,7 миллиона новых случаев, из которых около 610 000 человек умирут от этой болезни.

К счастью, несколько недавних онкологических препаратов показывают значительные перспективы. Среди них - терапия химерных антигенов-рецепторов (CAR), которую Американское общество клинической онкологии недавно назвало «Прогресс года 2018 года». Три исследователя Школы инженерных наук США Витерби - помощник профессора Стейси Финли, профессор Пин Ван и доцент Ник Грэхем - опубликовали статью в «Биофизическом журнале», в которой проливается свет на то, как это новое лечение работает, информация, которая в один прекрасный день может привести к лучшему лечению рака с меньшим количеством побочных эффектов.

«Мы пытаемся вникнуть в молекулярные механизмы, - сказал Грэм, доцент кафедры химического машиностроения и материаловедения. «Понимая, как работают CAR-клетки, мы могли бы попытаться разработать лучшие из них».

Когда иммунная система функционирует нормально, иммунные клетки движутся вокруг тела и ищут патогены и убивают их. Тем не менее, раковые клетки могут маскировать себя, что затрудняет работу с хорошими клетками, такими как Т-клетки, чтобы убить их.

При терапии CAR Т-клеток Т-клетки человека удаляются, генно-инженерные с белками, а затем вводятся обратно пациенту. Полученные CAR Т-клетки намного лучше борются с раковыми клетками. Это потому, что эти модифицированные ТАР-клетки CAR имеют сконструированный рецептор белка, CAR, который может связываться с раковыми клетками. Когда это происходит, сигнал от CAR сообщает Т-клетке начать разрушать рак, выделяя химические вещества перфорин и гранзим.

ТАР-терапия

Ранее в этом году Администрация США по контролю за продуктами и лекарствами одобрила первую терапию ТАР-терапией для лечения некоторых людей с поздним лейкозом и формой лимфомы. Ранние результаты показали большие перспективы. Однако в ранних тестах терапия CAR-T-клеток до сих пор оказалась гораздо менее эффективной против рака молочной железы, легких, предстательной железы и других твердых опухолей. Кроме того, у некоторых людей, проходящих терапию терапию, наблюдаются значительные побочные эффекты; некоторые даже умерли.

Трое исследователей USC надеются, что их работа значительно улучшит терапию ТАР Т-клеток, раскрыв сложный процесс, посредством которого CAR активирует клетки, борющиеся с раком. В частности, они изучают процесс, называемый фосфорилированием, который представляет собой химическую реакцию, которая возникает, когда CAR-рецептор натыкается на раковую клетку и посылает сигнал в Т-клетку для атаки плохих клеток.

«Я думаю, что самое интересное в том, что мы действительно добавляем в поле понимание того, какие места в CAR становятся фосфорилированными, насколько быстро это происходит и количество фосфорилирования», - сказал Финли, Гордон С. Маршалл Кафедра ранней карьеры и доцент кафедры биомедицинской инженерии, химического машиностроения, материаловедения и биологических наук.

В своих исследованиях Финли, Ванг и Грэхэм узнали, когда и сколько фосфорилирования происходит на шести местах CAR, что в несовершенной аналогии можно представить как «стыковочные узлы», по словам Грэма.

Ни один сайт CAR не должен быть фосфорилирован перед другими. До сих пор у ученых было только общее представление о процессе фосфорилирования, что затрудняло биоинженерию ТАР Т-клеток, которые могли бы успешно бороться со сложными раковыми опухолями молочной железы, легких и других опухолей.

Лучшая борьба с раком

Финли, Ван и Грэхем надеются использовать свои результаты в разработке более эффективных противораковых CAR с меньшим количеством побочных эффектов. Это может означать, что фосфорилирование происходит быстрее и интенсивнее на некоторых участках CAR, в зависимости от сложности целевых раковых клеток. В качестве альтернативы, исследователи USC могли бы сконструировать CARs для фосфорилирования меньше, тем самым предотвращая чрезмерную агрессивность и борьбу с раковыми клетками T- и других клеток - проблему, которая возникла в результате ранних лечения рака ТАР.

Уже сейчас Финли построил количественные модели, которые имеют большие перспективы.

«Как только мы получим эти инструменты и количественные модели, мы сможем применить их к различным проектам CAR», - сказал Финли, чья исследовательская группа обладает опытом в математических моделях

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181107112823.htm