Бледная поганка (Amanita phalloides) – смертельно ядовитый гриб. Тем не менее, некоторые из его токсинов могут быть использованы в лечебных целях. Аманиты являются потенциальными компонентами для терапии рака на основе антител. В журнале «Angewandte Chemie» немецкие ученые представили новый синтетический путь для производства α-аманитина.
Аманитины ингибируют фермент РНК-полимеразу II с высокой селективностью, что приводит к гибели клеток. Они транспортируются в клетки при помощи антител и могут бороться с опухолями. Однако до недавнего времени единственным источником аманитинов были грибы Amanita phalloides, что ограничивало возможности для экспериментов.
Некоторое время назад ученые сообщили о полном синтезе α-аманитина, самого мощного аманитина. Теперь исследователи из Технического университета Берлина предложили альтернативный путь для полного синтеза, который полностью происходит в жидкой фазе, допускает возможность создания различных структурных вариантов и может быть реализован в более широком масштабе.
«Мы решили использовать конвергентный путь, который означает, что несколько компонентов синтезируются независимо друг от друга, а затем собираются вместе, чтобы сформирвоать целевую молекулу» - отметили ученые.
Строительными блоками являются три пептидных фермента, состоящий из пяти, одной и двух аминокислот. Исследователи назвали свой метод синтезом [5+1+2].
Аматоксины - пептиды в форме кольца, состоящие из восьми аминокислот, которые имеют дополнительную внутреннюю перекрестную кольцевую связь между аминокислотами триптофаном и цистеином, известную как трипатионин. Вместо того, чтобы создать необходимую. тиоэфирную связь в конце синтеза аминокислот, исследователи создали строительный блок из пяти аминокислот, которые уже содержат трипатионин.
Ключевым этапом в формировании двух других пептидных фрагментов было развитие путей производства аминокислот 6-гидрокситриптофана (Htp) и (3 R, 4 R) -L-4,5-дигидроксиизолейцина (Dhil) в мультиграммных количествах. Ни одно из этих соединений не является протеиногенным, то есть они не были закодированы в ДНК. Для синтеза они должны быть энантиомерно чистыми, со специфическим пространственным расположением всех атомов в молекуле. Исследователи разработали семистадийный синтез для производства Dhil - кратчайшего пути синтеза этого типа аминокислот.
«Мы считаем, что наши новые синтетические пути для Dhil и Htp пригодны для промышленного использования, - отметили исследователи. Наш синтез α-аманитина впервые выполняется в жидкой фазе, что обеспечивает доступ к большим количествам α-аманитина для изучения в качестве потенциального противоракового лекарственного средства. Кроме того, наш метод синтеза может стать отправной точкой для будущего промышленного производства препаратов на основе аманитина».
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200204112511.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий