«Скрытый» элемент помогает прогнать противоопухолевый иммунный ответ

Ученые исследовательской больницы Св. Иуды идентифицировали скрытый элемент, который влияет на производство Т-клеток, которые борются с раком и инфекциями. Исследование появилось в журнале Nature.

Скрытыми драйверами являются киназы (ферменты) Mst1 и Mst2. Исследователи показали, что Mst1 и Mst2 работают вместе, чтобы регулировать функцию различных типов дендритных клеток (подмножеств). Дендритные клетки являются ключевыми регуляторами адаптивной иммунной системы, включая Т-клетки, которые являются центральными для иммунотерапии рака.

«Дендритные клетки имеют решающее значение для активации адаптивного иммунного ответа, включая праймирующие противоопухолевые Т-клетки», - сказал Хунбо Чи, доктор философии, член департамента иммунологии Св. Иуды. «Но регулирование отдельных функций различных подмножеств дендритных клеток было плохо понято. Мы хотели изменить это.

«Эти данные дают ключ к новым стратегиям лечения рака или иммунных расстройств путем модуляции активности дендритных клеток, чтобы сформировать иммунный ответ», - сказал Чи, который является соавтором исследования с Хуянг Ю, ассистентом кафедры вычислительной биологии Св. Иуды. Ксингронг Ду, доктор философии, докторант в лаборатории Чи, является первым автором.

Принятие системного подхода

Ключевую роль в исследовании сыграл алгоритм системной биологии, основанный на данных, называемый NetBID. Ю и его коллеги разработали NetBID.

Ю и его команда интегрировали экспрессию генов, целую протеомику и данные фосфорилированной протеомики из лаборатории Чи и другие источники для обратной инженерии биологических сетей в дендритных клетках мыши. Исследователи использовали NetBID для анализа различий в сетях различных подтипов дендритных клеток. К их удивлению, Mst1 / 2 и сигнальный путь Hippo появились как ключевой регулятор функции дендритных клеток и ответ Т-клеток.

«Путь Hippo известен тем, что регулирует размер органа у животных, а не иммунную функцию в дендритных клетках», - сказал Чи. Ю. сравнил Mst1 / 2 с криминальным боссом, роль которого скрыта за несколькими слоями подчиненных. «Системный подход, основанный на данных, дал нам возможность найти скрытые драйверы, лежащие в основе дифференциальных функций подмножеств дендритных клеток», - сказал Ю.

Чжи добавил, что междисциплинарное сотрудничество имеет важное значение для исследований.

Метаболизм и сигнализация

В этом исследовании основное внимание уделялось подмножествам дендритных клеток, которые оказывают определенное влияние на иммунную систему. Одна, CD8α + дендритные клетки, продуцирование продуцирующих CD8 Т-клеток, центральных для борьбы с опухолями и инфекциями. Другие CD8α-дендритные клетки продуцируют продуцирование другого подтипа Т-клеток.

Исследователи сравнивали метаболическую активность в разных дендритных клетках и обнаружили, что CD8 + дендритные клетки более метаболически активны, чем CD8-дендритные клетки. Они пришли к такому выводу, сравнив кислородный метаболизм в электростанциях клеток, митохондриях. Исследователи показали, что манипулирование метаболизмом влияет на функцию CD8α + дендритных клеток и праймирование Т-клеток.

«Известно, что метаболизм, как известно, важен в целом в иммунном ответе, это исследование определяет не только что важно для функции дендритных клеток, но и то, что два подмножества дендритных клеток имеют отличный метаболизм, контролируемый сигнализацией Hippo , - сказал Чи. «Кроме того, мы показали, что манипулирование метаболизмом напрямую влияет на функцию подмножества дендритных клеток».

Исследователи показали, что Mst1 / 2 играет ключевую роль в передаче сигналов цитокинов, что необходимо для прайминга Т-клеток и обеспечения надежного иммунного ответа. Цитокины представляют собой небольшие секретируемые молекулы, которые модулируют иммунный ответ.

Исследователи показали, что вместо того, чтобы работать через обычные сигнальные пути, Mst1 / 2 берет нетрадиционный путь к простым Т-клеткам. Mst1 / 2 использует сигнальный путь NF-κB, а не конвенционные пути для запуска продуцирования интерлейкина-12 цитокина (IL-12). IL-12 промотирует функцию CD8α + дендритных клеток и передает ответы на CD8 Т-клетки.

«Исследование показывает, что Mst1 / 2 интегрирует метаболическую активность и цитокиновую сигнализацию, чтобы избирательно управлять функцией CD8α + дендритных клеток», - сказал Чи.

«Алгоритм NetBID можно использовать для поиска других наборов данных для скрытых драйверов и изучения биологических вопросов», - сказал Юй. «Этот алгоритм уже использовался для анализа различий в сети между различными подтипами рака или между лекарственно-устойчивыми и чувствительными раковыми больными для идентификации потенциальных терапевтических целей и биомаркеров. Ключ - это ориентированные на данные и контекстно-зависимые сети», - сказал он.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180530133027.htm