Технология расширенного микроскопа показывает новый комплекс передачи сигналов к клетке

Молекула Hedgehog передает сигналы содержащую информацию эмбриональным клеткам. Недостаточная сигнализация во время развития приводит к врожденным дефектам, в то время как безудержная сигнализация возникает во многих случаях рака, таких как базально-клеточная карцинома, рак мозга, рак молочной железы и рак предстательной железы.

Технология микроскопии Cryo-EM выявила молекулярный механизм передачи сигналов Hedgehog.

Наличие более четкого представления о структуре может помочь фармацевтическим компаниям разрабатывать препараты, предназначенные для нормальной сигнализации Hedgehog.

В исследовании, опубликованном сегодня в Science, исследователи UT Southwestern и Rockefeller University использовали современные микроскопы для определения при атомном разрешении структуры молекулярного комплекса, участвующего во врожденных дефектах и нескольких раковых опухолях.

Сигнальный путь, который передает информацию эмбриональным клеткам, имеет решающее значение для здоровья человека. Недостаточная сигнализация во время разработки приводит к врожденным дефектам, в то время как безудержная сигнализация возникает во многих случаях рака. Чрезмерная сигнализация связана с базально-клеточной карциномой - наиболее распространенным злокачественным раком у людей - а также при раке головного мозга, раке молочной железы и раке предстательной железы, сказал доктор Сяочунь Ли, юго-западный ассистент молекулярной генетики и биофизики UT, а также Рита К. и Уильям П. Клементс, младший научный сотрудник в области биомедицинских исследований. Многие фармацевтические компании разрабатывают препараты, предназначенные для сигнализации. Д-р Ли сказал, что более четкое представление о структуре может помочь этим усилиям.

Исследователи, используя технологию криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ), показали, что две молекулы Patched-1 (PTCH1) одновременно взаимодействуют с одной молекулой Hedgehog (HH), но на двух разных участках. Этот уникальный комплекс PTCH1-HH с отношением 2 к 1 необходим для эффективной сигнализации Hedgehog в ячейках.

Крио-ЭМ использует огромные микроскопы, оборудованные робототехникой для определения структуры молекулярных образцов, которые замерзают при температурах настолько низких, что кристаллы льда не могут образоваться.

В другом документе, опубликованном в Nature в прошлом месяце, группа доктора Ли сообщила о структуре Крио-ЭМ комплекса 1-to-1 PTCH1-HH. Их биохимические анализы показали, что связывание HH с одной молекулой PTCH1 может оказаться недостаточным для полной активности. Он сказал, что HH, возможно, потребуется набрать либо другой протеин, либо другую молекулу PTCH1.

«В текущей научной статье мы сообщаем о комплексе 2-к-1 PTCH1-HH, в котором одна молекула Hedgehog связывается с двумя ее рецепторами (PTCH1) в двух разных точках. Мы использовали наш анализ клеточной биологии, чтобы убедиться, что этот 2- 1-й комплекс действительно является сигнальным генератором для сигнализации Hedgehog. В сочетании с более ранним исследованием, опубликованным в Nature, мы надеемся, что наша новая работа предоставит дополнительные сведения для врачей и ученых в этой области», - пояснил он.

Исследование получило поддержку от Исследовательского института по профилактике рака штата Техас (CPRIT), программы UT Southwestern Endowed Scholars в области медицинских наук, Фонда юных факультетов О'Доннелла, Фонда Уэлша, Национальных институтов здравоохранения и Университета Рокфеллера.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180824090621.htm