Колоректальный рак – распространенное летальное заболевание, и при назначении лечения врачи часто учитывают то, какие гены мутируют у того или иного пациента. Некоторые больные с определенной мутацией гена получают пользу от химиотерапии цетуксимабом, хотя механизм действия этого препарата был ранее неизвестен.
Ученые из Института Солка объединили вычислительную биологию и экспериментальные испытания, чтобы обнаружить механизм, посредством которого пациенты с раком отвечают на цетуксимаб. Это поможет врачам идентифицировать более эффективные таргетные схемы лечения при колоректальном раке.
Результаты исследования были опубликованы в журнале» Science Signaling» 24 сентября 2019 года.
«Наше исследование имеет прямое клиническое значение, так как теперь врачи смогут назначать цетуксимаб пациентам с этой мутацией… В нем также подчеркивается необходимость использования математических моделей, основанных на фундаментальной биохимии, в качестве инструмента для понимания поведения биологических сетей, связанных с заболеванием» - сообщили исследователи.
Приблизительно у 40% пациентов с колоректальным раком наблюдается мутация гена KRAS в опухолевых клетках. Большинство мутаций KRAS «не позволяют» пациенту получать пользу от цетуксимаба. Однако больные с мутациями KRAS G13D являются исключением – они отвечают на этот препарат. Механизм действия лекарства раньше был не понятен, поэтому цетуксимаб обычно не использовался для лечения таких пациентов. Врачи боялись назначить лекарство из-за возможного взаимодействия с другими препаратами и непредвиденных побочных эффектов.
Чтобы понять, почему опухоли KRAS G13D реагировали на цетуксимаб, исследователи использовали вычислительные модели для моделирования сложных реакций и выявления биохимических различий между здоровыми и мутантными генами на основе биохимического понимания каждого процесса и данных предыдущих клинических исследований. Благодаря этому они поняли, как в лабораторных тестах определить молекулярный механизм, который объясняет, почему пациенты KRAS G13D реагируют иначе на терапию. Ученые воспроизвели результаты на трех генетически разных клеточных линиях, чтобы продемонстрировать достоверность результатов.
В клетке без мутаций KRAS, известный супрессор опухолей под названием нейрофибромин контролирует поведение здоровых белков KRAS, но большинство мутаций KRAS чрезмерно активны и не могут контролироваться нейрофибромином. Когда присутствует мутированный KRAS, нейрофибромин пытается контролировать мутантный KRAS посредством контроля здорового KRAS. Так почему же мутация KRAS G13D отличается? Почему онаотвечает на цетуксимаб?
Ученые обнаружили, что хотя KRAS G13D и проявляет чрезмерную активность, он делает это без участия нейрофибромина. Таким образом нейрофибромин продолжает держать здоровый KRAS под контролем. Ученые также выяснили, цетуксимаб может подавлять опухоли только в том случае, если нейрофибромин подавляет активность здорового KRAS.
«Наша работа демонстрирует эффективность использования подходов вычислительной системной биологии для решения проблем персонализированной медицины. Врачи могут секвенировать ген, чтобы узнать, есть ли у пациента KRAS G13D, и при положительном результате назначить ему цетуксимаб. Это даст больным раком новый вариант лечения» - сообщили ученые.
В будущем ученые собираются исследовать механизмы большего количества вариантов мутации гена KRAS, которые не связываются с нейрофибромином, поскольку пациенты с этими вариантами также могут получить пользу от приема цетуксимаба.
Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190924143203.htm
Комментарии
Пока комментариев нет
Новый комментарий