Возрастные изменения кожи и лимфатической системы способствуют метастазам меланомы

Изменения в структуре кожи и лимфатической системы, которые происходят с естественным процессом старения, создают благоприятные условия для метастаза меланомы, согласно двум исследованиям Института Уистара. Эти изменения вызваны потерей белка HAPLN1, который является частью внеклеточного матрикса, во время старения. Исследования были опубликованы в «Cancer Discovery».

Пожилой возраст является отрицательным прогностическим фактором для меланомы, связанным с более высокой частотой развития неизлечимых отдаленных метастазов. Исследователи уделяют много внимания тому, как старение влияет на микроокружение меланомы или на экосистему опухоли, которая включает иммунные клетки, фибробласты, кровеносные и лимфатические сосуды и сигнальные молекулы, чтобы понять, как возрастные изменения способствуют прогрессированию опухоли и терапевтической резистентности.

В этих новых исследованиях ученые охарактеризовали архитектурные изменения, происходящие во внеклеточном матриксе (ECM) на коже и окружающие лимфатические сосуды, которые способствуют распространению клеток меланомы на отдаленные участки, воздействуя на опухолевую клетку и торговлю иммунными клетками. Они также обнаружили фундаментальную роль белка HAPLN1 в молекулярных механизмах, лежащих в основе этих изменений.

В одном из исследований исследователи сосредоточили внимание на ECM, продуцируемых фибробластами в дермальном слое кожи, и наблюдали резкие изменения уровней экспрессии многих белков ECM, в частности HAPLN1.

«Те же структурные изменения, которые происходят в нашей коже со старением и вызывают появление морщин, также ответственны за повышенный риск метастазирования у пациентов меланомы», - сказал Верератна, старший автор в обоих исследованиях. «С возрастом сеть волокон, которая поддерживает нашу кожу, теряет организацию« переплетения корзины », которая характерна для более молодой кожи, и становится более свободной. В условиях опухоли мы рассматриваем ее как барьер, который помогает содержать опухолевые клетки посредством ингибируя их подвижность, в то же время, способствуя проникновению иммунных клеток в опухолевую массу. У пожилых пациентов из-за потери HAPLN1 этот барьер становится менее эффективным».

Путем манипулирования уровнями экспрессии HAPLN1 в трехмерных моделях реконструкции кожи человека и в моделях кожи мыши ученые показали, что потеря HAPLN1 создает разрешающую микроокружение, которая способствует побегу опухолевых клеток, препятствуя торговле противоопухолевыми иммунными клетками, в частности CD8 + T-клетки , Соответственно, инъекция рекомбинантного HAPLN1 вокруг опухоли в моделях мышиной меланомы уменьшала размер и метастатическую способность опухоли.

Во втором исследовании показано, что связанная с возрастом потеря целостности лимфатических сосудов позволяет клеткам меланомы легче ускорять лимфатическую систему и проксимальные лимфатические узлы для достижения отдаленных участков. Результаты показали, что этот процесс также связан с потерей HAPLN1, что приводит к аналогичному сценарию, описанному в коже: деградация внеклеточного матрикса, в который встроены лимфатические сосуды и уменьшенное прикрепление лимфатических эндотелиальных клеток к их структурной поддержке, что приводит к повышенной проницаемости.

«Известно, что у пожилых людей с меланомой наблюдается более низкая частота лимфатического метастаза, чем у молодых пациентов, но более высокие показатели отдаленных висцеральных метастазов. Наше наблюдение, что более старые лимфатические сосуды и лимфатические узлы менее эффективны, поскольку барьер для содержания метастатических клеток может лежать в основе этого наблюдения».

В этом случае инъекция рекомбинантного HAPLN1 в сливные лимфатические узлы у пожилых меланомы, несущих мышей, увеличивала скорость лимфатических микрометастаз при одновременном снижении частоты метастазов в легких, что указывает на то, что удержание метастатических клеток в локальной лимфатической системе может иметь терапевтические последствия, когда в сочетании с хирургической резекцией дозорных лимфатических узлов.

В совокупности эти два исследования подтверждают новую фундаментальную роль HAPLN1 в качестве прогностического фактора для долговременного выживания и потенциальному новому терапевтическому методу.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/10/181002103040.htm