Как жировая ткань дает энергию опухолям

Ожирение является второй ведущей причиной рака и представляет собой одну из самых серьезных угроз для глобального здоровья человека. Но точно не ясно, как метаболизм всего тела влияет на формирование опухоли. В частности, молекулярные механизмы взаимодействия жировых клеток и опухолевой тканью, остаются недостаточно понятными.

Исследователи института Sanford Prebys Medical Discovery Institute недавно затронули этот вопрос, отметив, что инактивация белка, называемого p62 в жировых клетках, приводит к агрессивному метастатическому раку предстательной железы у мышей. Как сообщается в Cancer Cell, дефицит p62 вызывает остановку энергоемких процессов в жировой ткани, тем самым увеличивая доступность питательных веществ для раковых клеток.

«Эта работа может привести к лучшим методам лечения, которые будут воспринимать рак не только как генетическое или клеточное заболевание, а как процесс цельного тела, когда опухоли общаются с метаболическими органами, чтобы поддерживать неограниченный аппетит к питательным веществам», - говорит старший автор исследования Мария Диас -Meco.

Отвлечение энергии

Рак предстательной железы является второй по значимости причиной смерти от рака среди мужчин в Соединенных Штатах, а ожирение является основным фактором риска прогрессирования и агрессивности этого заболевания. Но лежащие в основе молекулярные механизмы остаются неясными, отчасти из-за ограничений мышечных моделей ожирения, которые не позволяют исследователям изучать специфические перекрестные помехи между жировыми клетками и опухолевой тканью независимо от диетических факторов.

«Большинство исследований, посвященных роли ожирения в онкологии у мышей питали диету с высоким содержанием жиров», - говорит один из авторов исследования Хорхе Москат, доктор философии, директор и профессор программы «Рак метаболизма и сигнальных сетей. Хотя это подражает некоторым ситуациям у пациентов, это предотвращает реальное понимание сигнальных путей, которые контролируют двунаправленную связь между опухолями и адипоцитами или жировыми клетками. Это важно, если мы хотим определить терапевтические цели, которые можно использовать для предотвращения протуорогенных сигналов, исходящих из жировой ткани».

Чтобы решить эту проблему, Диас-Меко и Москат обратились к модели ожирения, которую они ранее помогли разработать. Этим мышам не хватает р62 в жировых клетках, что приводит к увеличению ожирения и метаболическим проблемам без изменения потребления пищи. В новом исследовании ученые обнаружили центральную роль p62 в жировой ткани-опухолевой коммуникации, которая поддерживает рак с помощью метаболической пригодности. В частности, они обнаружили, что дефицит p62 в жировых клетках способствует прогрессированию и метастазированию рака предстательной железы у мышей путем ингибирования белкового комплекса, называемого mTORC1. Опухоли подавляют энергоемкие активности, такие как развитие жировых клеток, метаболический процесс, называемый окислительным фосфорилированием, и метаболизм жирных кислот в белой жировой ткани. В результате доступны более жирные кислоты и другие питательные вещества для поддержки роста опухоли. «Это метаболическое перепрограммирование, организованное потерей р62 в адипоцитах, похоже, помогает опухолям справляться с высокими потребностями агрессивного рака», - говорит Диас-Меко.

Дополнительные эксперименты показали, что дефицит p62 в жировой ткани способствует синтезу белков, называемых остеопонтином и Cpt1a, которые имеют решающее значение для пролиферации рака простаты, миграции и инвазии. Эти результаты клинически значимы, потому что высокий уровень остеопонтина и Cpt1a связан с агрессивным, метастатическим раком предстательной железы у людей. «Значение огромно, потому что мы идентифицируем новый набор терапевтических целей, которые должны блокировать способность активированной жировой ткани стимулировать рак», - говорит Москат.

Помимо генетики

По мнению авторов, полученные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы mTOR, используемые в настоящее время для лечения широкого спектра злокачественных опухолей, могут иметь непреднамеренные последствия прекращения метаболизма жировой ткани и стимулирования роста опухоли, по крайней мере, при определенных обстоятельствах. Но эту возможность необходимо оценить в будущих исследованиях. Со своей стороны авторы планируют дополнительно исследовать сигнальный путь p62 у пациентов и идентифицировать лекарственные мишени, которые могут быть оценены для их терапевтического потенциала.

«Нам нужно рассмотреть другие аспекты терапии рака за пределами более известной генетики», - говорит Диас-Меко. «То есть нам нужно больше инвестировать в исследования ракового метаболизма, который связан с выявлением метаболических факторов, которые должны быть распространены для всех видов рака. Это в конечном итоге приведет к лучшим методам лечения, которые менее восприимчивы к резистентности, что слишком часто является проблемой в подходах к лечению онкологии».

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180409120445.htm