Новое направление для пациентов с раком головы и шеи

Пациенты с выкуривающие более 10 пачек в течение года имеют тенденцию к развитию особо опасной формы рака плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), прогноз которого остается плохим, а лечение за последние два десятилетия мало изменилось. Тем не менее, недавние результаты клинических испытаний фазы 1 группой рака головы и шеи в Университете Колорадского онкологического центра предлагают новое направление для этих пациентов. Проведенное первое в своем роде исследование перорального ингибитора PARP olaparib с помощью препарата cetuximab с анти-EGFR и излучением привело к 72-процентной выживаемости на протяжении двух лет у 16 пациентов в исследовании, по сравнению с ожидаемой двухлетней выживаемостью около 55 процентов на стандартное лечение.

«Колорадо способствует инновациям, и этот процесс был, безусловно, новаторским, когда он был разработан нашей группой», - говорит Дэвид Рабен, доктор медицины, исследователь Центра рака и профессор кафедры медицины радиационной онкологии. «Большое внимание заслуживает Антонио Джимено, доктор медицины, доктор философии, который очень поддерживал эту идею и помог продвинуться вперед вместе с доктором Саной Карам и доктором Дэниелом Боулсом».

Препарат cetuximab предназначен для передачи сигналов EGF-рецептора (EGFR), и в то время как он получил одобрение FDA в 2006 году для использования против рака головы и шеи, чрезмерно выражающего EGFR, Рабен заявил, что есть значительные возможности для улучшения.

На ранней стадии развития препарат проявил замечательную активность у женщин с мутациями BRCA, «но мы хотели знать, работали ли они при других заболеваниях», - говорит Рабен.

Olaparib ингибирует действие фермента, известного как PARP, что важно для восстановления ДНК. HNSCC у тяжелых курильщиков уже имеет тенденцию нести тяжелый груз повреждения ДНК. И радиация создает дополнительный ущерб ДНК. Когда olaparib устраняет способность этого рака восстанавливать ДНК, он может вытолкнуть раковые клетки после переломного момента повреждения и на гибель клеток. Таким образом, ингибирование PARP и излучение могут быть синтетически летальными, что означает, что вместе они используют недостатки в дефектах генов, что приводит к усиленной гибели клеток.

Фактически, лабораторная работа коллег Рабена и CU Cancer Center, включая Сяо-Цзин Ван доктора философии, Барба Фредерика, доктора философии и Ариэля Эрнандеса, среди прочих, показывает, что ингибиторы PARP, такие как olaparib, также могут усиливать эффекты препаратов против EGFR, таких как цетуксимаб.

«Традиционный подход к такому виду рака использует химиотерапию цисплатином наряду с излучением. Я видел данные, свидетельствующие о том, что сочетание цисплатина и олапариба может быть слишком токсичным для крови пациентов. Поэтому наша команда изучила этот альтернативный подход, который мы надеялись предложить более целевое лечение в этой плохой группе прогнозов », - говорит Рабен.

В дополнение к многообещающим результатам выживания, исследование усиливает более раннюю работу, показывающую, что больные раком, которые продолжают курить, получая лечение, имеют тенденцию к снижению, чем те, кто бросает курить.

«Мы не выбрали наших пациентов для этого испытания, все были тяжелыми курильщиками, многие из них были тяжело пьющими, а некоторые продолжали курить во время лечения. Люди, которые продолжали курить, были теми, кто делал худшее», - говорит Рабен.

Тем не менее, преимущество выживания в суде было связано с дополнительными побочными эффектами, некоторые из которых появились относительно поздно в ходе исследования (демонстрируя важность долгосрочного наблюдения за пациентами в исследованиях фазы I).

«Мы наблюдали увеличение токсичности кожи, что не было неожиданным, и мы узнали, что, когда вы комбинируете olaparib с излучением, вам нужно, пожалуй, одну десятую дозу, которую вы использовали бы при использовании только olaparib», - говорит Рабен. Наиболее распространенными побочными эффектами были дерматит (39%) и мукозит (69%). У нескольких пациентов наблюдался повышенный долговременный фиброз, а у одного наблюдался стеноз сонной артерии, хотя Рабен указывает, что некоторые побочные эффекты могут быть вызваны продолжающимся влиянием курения.

«Теперь вопрос заключается в том, следует ли нам переместить эту комбинацию в рандомизированное исследование фазы II или использовать то, что мы изучили, для разработки новых комбинаций», - говорит Рабен. Например, «в сообществе онкологии хотят сочетать ингибиторы восстановления повреждений ДНК, такие как olaparib, с иммуномодулирующими препаратами, и это может снизить общую токсичность в сочетании с или использоваться после облучения», - говорит он.

Или, Рабен предполагает, что целенаправленные терапии и иммунотерапии можно было использовать ранее в ходе лечения, указывая на предстоящее клиническое испытание соавтором Саной Карам, доктор медицины, доктор философии, который будет тестировать способность радиации и иммунотерапии сжимать опухоли рака перед операцией.

«Это исследование закладывает основу для тестирования комбинаций целенаправленных методов лечения рака головы и шеи у тяжелых курильщиков. Надеемся, что это испытание также может послужить образцом для платформ развития лекарственных средств на фазе I на всех участках заболевания в CU. С нашими коллегами в области развития терапии мы видим, что это испытание создает основу для разработки новой самодостаточной программы терапии радиационной развития I фазы. В конце концов, мы надеемся, что одна из этих «ветвей» исследований приведет к новой парадигме для этой популяции, которая отчаянно это нужно».

Источник: https://medicalxpress.com/news/2018-08-clinical-trial-heavy-smoking-neck-cancer.html